嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在治疗恶性血液肿瘤患者中取得了显著疗效，同时还为过继性细胞疗法研究领域带来很大的突破和成功，但是这种方法对实体瘤患者的疗效有限，为了提高疗效，研究者对CAR结构进行了多种改进，包括串联两个共刺激分子，引入CD40L、IL-12、anti-PD-1免疫调控分子等策略。在传统的CAR设计中，通常只利用共刺激受体的胞内结构域，当CAR与肿瘤抗原结合，活化其整合的共刺激受体信号。
天然的T细胞活化过程中，共刺激受体的活化信号主要来自于抗原呈递细胞表达的共刺激配体，而非肿瘤抗原。这种肿瘤抗原-第一信号，共刺激配体-第二信号的分开活化策略提供了T细胞激活所需要的独特时空特异性。近日，上海交通大学生命科学技术学院杨选明团队等在 Science 子刊 Science Translation Medicine 杂志在线发表了题为：A chimeric antigen receptor with antigen-independent OX40 signaling mediates potent antitumor activity 的研究论文。该研究首次发现抗原非依赖OX40信号，并在此基础上设计了具有独立共刺激信号的新型CAR-T细胞，模拟天然T细胞活化的第二信号，该新型CAR-T细胞在体外培养模型、荷瘤小鼠模型，以及临床病人试验中显示了更强的扩增能力和肿瘤杀伤能力。该研究为提高CAR-T细胞抗肿瘤活性、突破实体肿瘤治疗挑战提供了新策略。研究者选择在目前临床上运用最广泛的有共刺激分子4-1BB的CD3ζCAR (20BBZ CAR)载体的基础上增加一个全长的共刺激受体，构建了靶向CD20的含有单独持续表达的共刺激分子的新型CAR-T细胞。通过比较12种共刺激受体，研究人员发现包含OX40共刺激受体的20BBZ-OX40 CAR-T细胞有更好的扩增和抗肿瘤能力。研究人员检测了20BBZ-OX40 CAR-T细胞在人的B细胞来源的Raji和Daudi白血病模型中的治疗效果。发现相比于传统的20BBZ-CAR-T细胞，20BBZ-OX40 CAR-T细胞治疗后白血病肿瘤荷载小鼠的存活时间延长。这与20BBZ-OX40 CAR-T细胞在体内的更好扩增是密切相关的。
20BBZ-OX40 CAR-T治疗组小鼠生存期延长鉴于20BBZ-OX40 CAR-T细胞在小鼠模型的优异抗肿瘤效果，为了继续探索20BBZ-OX40 CAR-T细胞作为临床抗肿瘤治疗的安全性和有效性，研究者通过与徐州医科大学附属医院合作，对难治复发转移性B细胞淋巴瘤患者进行了初步临床试验，共招募了5例患者，均完成了20BBZ-OX40 CAR-T细胞治疗，有效率100%，其中2例完全缓解，3例部分缓解。20BBZ-OX40 CAR-T在患者体内有非常强的的扩增能力，在一例病人中，其CAR-T细胞在增值高峰占比T细胞超过80%。同时该CAR-T具有良好的安全特性，患者没有出现CAR-T相关的神经毒副作用，没有出现严重的细胞因子风暴（CRS）。
20BBZ-OX40 CAR-T在患者#2体内的扩增(上) 和抗肿瘤能力（下）这种具有组成型共刺激受体OX40的新型CAR结构，与被广泛用于临床治疗的BBZ CAR-T细胞相比，增值能力、抗凋亡能力、抗耗竭能力和肿瘤杀伤能力均有提高，这些特点导致了在临床前小鼠白血病及淋巴瘤模型和临床病人治疗疗效得到增强。该研究为提高CAR-T细胞的疗效，突破实体肿瘤CAR-T治疗的挑战提供了新的思路。上海交通大学生命科学技术学院杨选明为通讯作者，上海交通大学博士生张会会、李范林和徐州医科大学曹江主任医师为共同第一作者，上海隆耀生物科技有限公司负责临床治疗所需CAR-T的制备。https://stm.sciencemag.org/content/13/578/eaba7308
